一致性評價大地震,34 家藥企白瞎 2 個億

Insight醫藥情報局(Insight_Intelligence)


業界期待已久的豁免 BE 目錄終于敲定!但有的企業研發負責人估計要整夜失眠了,錢花了,時間浪費了,工作白做了!


5 月 31 日傍晚, CDE 仿制藥質量和療效一致性評價辦公室確定了 289 目錄中可豁免或簡化人體生物等效性(BE)的 48 個試驗品種。相較于 2017 年 11 月 11 日發的征求意見稿,這次的正式稿減少了 10 個。


豁免或簡化 BE 的品種的圈定,意味著一致性評價任務已明確,為了品種活下去,各藥企可以繼續努力了!


不得不說,這個公告的發布時間選在 2018 年大限恰好過半的日子也算應景了。


對于此批豁免 BE 品種的公示,在丁香園論壇上也引發熱議,討論頗為有趣:


@公羊羽先生:BCS 三類表示很傷心


@luoy00:事緩則圓,無喜無悲;對于品種本身不做評價,單從豁免的依據及要求來看,可以說是開啟了 science driven approch 的審評思路,值得肯定。


@zhengfamiling:現在只想國家局以后能公布一些按照《人體生物等效性試驗豁免指導原則》豁免的品種案例或名單。


@zhulikou431:如果做了 BE 不一致,是否可以否決這些特例?


白瞎 2 個億,求這些企業心理陰影面積

13 個可豁免品種,34 家藥企,44 個臨床試驗


此次 CDFA 的行事風格,再次驗證了江湖上那句箴言「仿制藥一致性評價,做了早(找)死、不做等死」。


Insight 數據庫臨床試驗查詢結果顯示,在昨天的文件發布的可豁免 BE 的 48 個試驗品種中,已經有 13 個品種開始做一致性評價 BE 試驗了(實際數目可能更多,BE 備案完全依賴企業自主公示)


涉及 34 家藥企,具體名單如下圖:



業界期待已久的豁免 BE 目錄終于敲定!但有的企業研發負責人估計要整夜失眠了,錢花了,時間浪費了,工作白做了!


5 月 31 日傍晚, CDE 仿制藥質量和療效一致性評價辦公室確定了 289 目錄中可豁免或簡化人體生物等效性(BE)的 48 個試驗品種。相較于 2017 年 11 月 11 日發的征求意見稿,這次的正式稿減少了 10 個。


豁免或簡化 BE 的品種的圈定,意味著一致性評價任務已明確,為了品種活下去,各藥企可以繼續努力了!


不得不說,這個公告的發布時間選在 2018 年大限恰好過半的日子也算應景了。


對于此批豁免 BE 品種的公示,在丁香園論壇上也引發熱議,討論頗為有趣:


@公羊羽先生:BCS 三類表示很傷心


@luoy00:事緩則圓,無喜無悲;對于品種本身不做評價,單從豁免的依據及要求來看,可以說是開啟了 science driven approch 的審評思路,值得肯定。


@zhengfamiling:現在只想國家局以后能公布一些按照《人體生物等效性試驗豁免指導原則》豁免的品種案例或名單。


@zhulikou431:如果做了 BE 不一致,是否可以否決這些特例?


白瞎 2 個億,求這些企業心理陰影面積

13 個可豁免品種,34 家藥企,44 個臨床試驗


此次 CDFA 的行事風格,再次驗證了江湖上那句箴言「仿制藥一致性評價,做了早(找)死、不做等死」。


Insight 數據庫臨床試驗查詢結果顯示,在昨天的文件發布的可豁免 BE 的 48 個試驗品種中,已經有 13 個品種開始做一致性評價 BE 試驗了(實際數目可能更多,BE 備案完全依賴企業自主公示)


涉及 34 家藥企,具體名單如下圖:


備注:數據統計截止日期 5 月 15 日,首次公示時間和試驗狀態為企業自主公示,可能比企業實際進展慢,一個品種一家企業有 2 條數據,意味著是多規格品種。


即使上述試驗狀態沒有顯示為「已完成」,但買參比制劑的錢、交給臨床試驗醫院的錢、招募患者的錢、給 CRO 公司的錢也差不多都花出去了。


以一個 BE 試驗 500 萬來算,45 個 BE 試驗損失高達 2 個億。


另外,昨日的正式公告有 48 個豁免品種,是從 2017 年 11 月 11 日發的征求意見稿(57 個品種)剔除 10 個品種得到的,同時 CDE 將 99 號葉酸片的 2 個規格一分為二,擬定了兩種處理辦法(統計時相當于增加了一個品種)


以下 10 個品種就是在正式稿中被剔除的品種。很巧合的是這些被提出豁免 BE 清單的品種,目前沒有企業公示備案信息。



這也說明一點,在正式稿發布前,誰也不能保證自己企業選的品種就一定能豁免 BE,所以在 2017 年 11 月11 日征求意見稿頒布之后繼續做臨床試驗的藥企就相當于花錢買了個教訓。


花了冤枉錢,但也搶占了先


體外溶出和體內生物利用度試驗(BE)是一致性評價的常用方法,由于一致性評價涉及到 289 目錄數量巨大,再加上其他重磅的非 289 目錄品種,藥企開始蜂擁而上爭奪臨床試驗資源,使臨床試驗基地成為了產業鏈的稀缺資源,BE 試驗的成本從數十萬向數百萬攀升。


能夠豁免 BE,對于企業來說可是天大的好消息,讓藥企將省下了不少成本費用。


但對大企業而言,500 萬的臨床試驗或許并不算什么,搶占先機提前申報一致性評價才最重要。


畢竟距離「原則上」2018 年一致性評價的大限越來越近,搶占前景就是搶占「錢」景


一致性評價,我們都踩過的坑


今天,回望已經過去的兩年,飄忽的指南&滯后的政策,作為醫藥人來說,能感受到哪些周折?


首先是藥企集體賭錯參比:在去年 4 月 27 日 CFDA 公布的第三批參比制劑目錄中確定0.25 g 阿奇霉素片的參比為 TevaPharma B.V. 在歐盟上市的「Azitromycin 250 TEVA」,產地為克羅地亞。但此前,各廠家幾乎一致把參比的寶壓在了輝瑞公司的希舒美身上,43 個備案參比制劑全部壓錯寶。


接著是地產化原研藥轉為參比制劑:在去年 12 月 29 日,CFDA 公布了第 11 批參比制劑目錄,均是地產化原研藥。但在過去兩年多時間里,許多企業去采購原產國原研藥,辦理一次性進口批件、通過中介購買暴漲幾十倍的藥片,此公告已出,讓那些已斥巨資購買原產國原研藥的企業叫苦不迭。


再是臨床試驗基地備案懸而未決目前臨床實驗基地有六百多個,2017 年 4 月發布征集意見稿發布,提出要放開BE基地的限制,但一年過去了,該政策還未正式出臺。該政策本意就是為了緩解了巨大的需求缺口,但從 Insight 臨床試驗數據上看,一致性評價似乎并未帶來試驗基地需求的爆發。據 CDE 臨床試驗公示平臺數據顯示,2017 年 臨床試驗有 1406 個,2018 年截至 6 月 1 日有 758 個。


國家藥監局:48個289目錄品種可豁免或簡化BE試驗

醫藥經濟報


5月31日,為落實《關于仿制藥質量和療效一致性評價工作有關事項的公告》(國家食品藥品監督管總局公告2017年第100號)要求,國家藥品監督管理局正式發布《可豁免或簡化人體生物等效性(BE)試驗品種的通告(2018年第32號)》,確定了2018年底前需完成仿制藥一致性評價品種目錄中可豁免或簡化人體生物等效性(BE)試驗的48個品種大名單,其中,可豁免人體BE品種15個,可申請豁免人體BE品種17個,可簡化人體BE品種(包括可豁免空腹BE和可豁免餐后BE)13個,進行人體PK比較研究評價安全性品種3個。


可豁免或簡化人體生物等效性(BE)試驗品種




并非放寬標準


自2016年4月CFDA公開征求《人體生物等效性試驗豁免指導原則》的意見到同年5月正式稿發布起,醫藥行業一直翹首期盼《可豁免或簡化人體生物等效性試驗(BE)品種目錄》的發布。


按照《人體生物等效性試驗豁免指導原則》,藥品被分為四類,包括:“高溶解性、高滲透性”的BCS1類,“低溶解性、高滲透性”的BCS2類,“高溶解性、低滲透性” BCS3類和“低溶解性、低滲透性” BCS4類。其中1類和3類藥物,只要處方中其他輔料成分不顯著影響API吸收,則不必證明該藥物在體內生物利用度和生物等效的可能性。


業內專家對記者表示,BCS1類藥物需要證明藥物具有高溶解性和高滲透性,才能夠獲得生物等效性豁免,仿制藥和RLD必須均為快速溶出,且制劑中不含有影響主藥成分吸收速率和吸收程度的任何輔料;BCS3類的藥物則需要證明藥物具有高溶解性,仿制藥和RLD均能非常快速地溶出,且二者處方完全相同,組成成分用量相似,工藝放大、生產和上市后變更時,制劑處方也應當完全相同。


事實上,經過此前仿制藥質量和療效一致性評價辦公室經調研論證和征求意見,業內對于豁免BE或簡化BE絕非意味著放寬一致性評價標準已有共識。


推薦豁免或簡化BE品種是基于BCS分類原則,體現了我國一致性評價的標準與國際標準接軌,對寬治療窗口的低風險產品合理豁免或簡化符合藥品本身的科學監管屬性。”某企業研發部門負責人對記者表示,公司已經有品種受理一致性評價申請,就是按照BCS分類原則申請簡化。


企業主動提速


去年11月11日,CDE曾發布《關于征求可豁免或簡化人體生物等效性試驗(BE)品種意見的通知》,共涉及57個產品,超過6000個批文,分為“豁免BE”和“簡化BE”兩類,其中可豁免BE品種44個;2017年12月18日,CDE再次發布通知,正式豁免了聚乙二醇4000相關產品的一致性評價臨床試驗。


為進一步提速仿制藥一致性評價工作,目前國家局已經發布幾十個一致性評價各類配套文件,并圍繞參比制劑進行了全面深入的梳理,陸續公布了多批參比制劑目錄,可以說自審評制改為備案制以來,產業和監管全鏈條的一致性評價推進速度均在明顯加快。


品種方面,此次正式發布的48個品種名單,批文數量比較集中的鹽酸雷尼替丁膠囊、甲硝唑片、對乙酰氨基酚片、異煙肼片、維生素B6片、維生素B2片等品種均列其中,聚乙二醇4000散、氯化鉀顆粒、琥珀酸亞鐵片、左氧氟沙星片等批文數量較少的品種也包括在內。


企業方面,據記者簡略查詢,此前確有不少一致性評價申請人按照豁免或簡化BE的路徑開展相關研究及申報,如:先聲藥業的蒙脫石散一致性評價申請已被受理;華潤雙鶴利民藥業(濟南)已經開展了替硝唑片的餐后BE研究;卡托普利片已有石藥集團歐意藥業申報一致性評價,常州制藥廠、山東新華制藥和山東羅欣藥業也已經啟動卡托普利空腹研究。



備注:數據統計截止日期 5 月 15 日,首次公示時間和試驗狀態為企業自主公示,可能比企業實際進展慢,一個品種一家企業有 2 條數據,意味著是多規格品種。


即使上述試驗狀態沒有顯示為「已完成」,但買參比制劑的錢、交給臨床試驗醫院的錢、招募患者的錢、給 CRO 公司的錢也差不多都花出去了。


以一個 BE 試驗 500 萬來算,45 個 BE 試驗損失高達 2 個億。


另外,昨日的正式公告有 48 個豁免品種,是從 2017 年 11 月 11 日發的征求意見稿(57 個品種)剔除 10 個品種得到的,同時 CDE 將 99 號葉酸片的 2 個規格一分為二,擬定了兩種處理辦法(統計時相當于增加了一個品種)


以下 10 個品種就是在正式稿中被剔除的品種。很巧合的是這些被提出豁免 BE 清單的品種,目前沒有企業公示備案信息。



這也說明一點,在正式稿發布前,誰也不能保證自己企業選的品種就一定能豁免 BE,所以在 2017 年 11 月11 日征求意見稿頒布之后繼續做臨床試驗的藥企就相當于花錢買了個教訓。


花了冤枉錢,但也搶占了先


體外溶出和體內生物利用度試驗(BE)是一致性評價的常用方法,由于一致性評價涉及到 289 目錄數量巨大,再加上其他重磅的非 289 目錄品種,藥企開始蜂擁而上爭奪臨床試驗資源,使臨床試驗基地成為了產業鏈的稀缺資源,BE 試驗的成本從數十萬向數百萬攀升。


能夠豁免 BE,對于企業來說可是天大的好消息,讓藥企將省下了不少成本費用。


但對大企業而言,500 萬的臨床試驗或許并不算什么,搶占先機提前申報一致性評價才最重要。


畢竟距離「原則上」2018 年一致性評價的大限越來越近,搶占前景就是搶占「錢」景


一致性評價,我們都踩過的坑


今天,回望已經過去的兩年,飄忽的指南&滯后的政策,作為醫藥人來說,能感受到哪些周折?


首先是藥企集體賭錯參比:在去年 4 月 27 日 CFDA 公布的第三批參比制劑目錄中確定0.25 g 阿奇霉素片的參比為 TevaPharma B.V. 在歐盟上市的「Azitromycin 250 TEVA」,產地為克羅地亞。但此前,各廠家幾乎一致把參比的寶壓在了輝瑞公司的希舒美身上,43 個備案參比制劑全部壓錯寶。


接著是地產化原研藥轉為參比制劑:在去年 12 月 29 日,CFDA 公布了第 11 批參比制劑目錄,均是地產化原研藥。但在過去兩年多時間里,許多企業去采購原產國原研藥,辦理一次性進口批件、通過中介購買暴漲幾十倍的藥片,此公告已出,讓那些已斥巨資購買原產國原研藥的企業叫苦不迭。


再是臨床試驗基地備案懸而未決目前臨床實驗基地有六百多個,2017 年 4 月發布征集意見稿發布,提出要放開BE基地的限制,但一年過去了,該政策還未正式出臺。該政策本意就是為了緩解了巨大的需求缺口,但從 Insight 臨床試驗數據上看,一致性評價似乎并未帶來試驗基地需求的爆發。據 CDE 臨床試驗公示平臺數據顯示,2017 年 臨床試驗有 1406 個,2018 年截至 6 月 1 日有 758 個。


國家藥監局:48個289目錄品種可豁免或簡化BE試驗

醫藥經濟報


5月31日,為落實《關于仿制藥質量和療效一致性評價工作有關事項的公告》(國家食品藥品監督管總局公告2017年第100號)要求,國家藥品監督管理局正式發布《可豁免或簡化人體生物等效性(BE)試驗品種的通告(2018年第32號)》,確定了2018年底前需完成仿制藥一致性評價品種目錄中可豁免或簡化人體生物等效性(BE)試驗的48個品種大名單,其中,可豁免人體BE品種15個,可申請豁免人體BE品種17個,可簡化人體BE品種(包括可豁免空腹BE和可豁免餐后BE)13個,進行人體PK比較研究評價安全性品種3個。


可豁免或簡化人體生物等效性(BE)試驗品種




并非放寬標準


自2016年4月CFDA公開征求《人體生物等效性試驗豁免指導原則》的意見到同年5月正式稿發布起,醫藥行業一直翹首期盼《可豁免或簡化人體生物等效性試驗(BE)品種目錄》的發布。


按照《人體生物等效性試驗豁免指導原則》,藥品被分為四類,包括:“高溶解性、高滲透性”的BCS1類,“低溶解性、高滲透性”的BCS2類,“高溶解性、低滲透性” BCS3類和“低溶解性、低滲透性” BCS4類。其中1類和3類藥物,只要處方中其他輔料成分不顯著影響API吸收,則不必證明該藥物在體內生物利用度和生物等效的可能性。


業內專家對記者表示,BCS1類藥物需要證明藥物具有高溶解性和高滲透性,才能夠獲得生物等效性豁免,仿制藥和RLD必須均為快速溶出,且制劑中不含有影響主藥成分吸收速率和吸收程度的任何輔料;BCS3類的藥物則需要證明藥物具有高溶解性,仿制藥和RLD均能非常快速地溶出,且二者處方完全相同,組成成分用量相似,工藝放大、生產和上市后變更時,制劑處方也應當完全相同。


事實上,經過此前仿制藥質量和療效一致性評價辦公室經調研論證和征求意見,業內對于豁免BE或簡化BE絕非意味著放寬一致性評價標準已有共識。


推薦豁免或簡化BE品種是基于BCS分類原則,體現了我國一致性評價的標準與國際標準接軌,對寬治療窗口的低風險產品合理豁免或簡化符合藥品本身的科學監管屬性。”某企業研發部門負責人對記者表示,公司已經有品種受理一致性評價申請,就是按照BCS分類原則申請簡化。


企業主動提速


去年11月11日,CDE曾發布《關于征求可豁免或簡化人體生物等效性試驗(BE)品種意見的通知》,共涉及57個產品,超過6000個批文,分為“豁免BE”和“簡化BE”兩類,其中可豁免BE品種44個;2017年12月18日,CDE再次發布通知,正式豁免了聚乙二醇4000相關產品的一致性評價臨床試驗。


為進一步提速仿制藥一致性評價工作,目前國家局已經發布幾十個一致性評價各類配套文件,并圍繞參比制劑進行了全面深入的梳理,陸續公布了多批參比制劑目錄,可以說自審評制改為備案制以來,產業和監管全鏈條的一致性評價推進速度均在明顯加快。


品種方面,此次正式發布的48個品種名單,批文數量比較集中的鹽酸雷尼替丁膠囊、甲硝唑片、對乙酰氨基酚片、異煙肼片、維生素B6片、維生素B2片等品種均列其中,聚乙二醇4000散、氯化鉀顆粒、琥珀酸亞鐵片、左氧氟沙星片等批文數量較少的品種也包括在內。


企業方面,據記者簡略查詢,此前確有不少一致性評價申請人按照豁免或簡化BE的路徑開展相關研究及申報,如:先聲藥業的蒙脫石散一致性評價申請已被受理;華潤雙鶴利民藥業(濟南)已經開展了替硝唑片的餐后BE研究;卡托普利片已有石藥集團歐意藥業申報一致性評價,常州制藥廠、山東新華制藥和山東羅欣藥業也已經啟動卡托普利空腹研究。

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